昼夜节律振荡器基因
本文节选自：彼得·沃兹尼亚克（2017）所著的《睡眠的科学》
生物钟
视交叉上核（SCN）是我们主要昼夜节律周期根基处的主振荡器。SCN 中的单个细胞会基于一个遗传回路同步放电，该回路大约需要 24 小时完成一次循环。这个回路非常复杂，包含许多基因、它们的转录本以及蛋白产物。这个复杂系统中的单个组成部分会抑制、压制或激活其他组成部分。各种相互作用尚未被完全理解；不过，为了提示遗传时钟背后的一般原理，下文给出了一个简化模型。
时钟基因
遗传性的昼夜节律振荡器时钟系统形成一个负反馈回路：在细胞质中累积的时钟蛋白会被转运到细胞核，以抑制它们自身的转录。该机制被称为「转录-翻译负反馈回路」（transcription-translation negative-feedback loop，TTFL），能够产生相当规律的振荡。
反馈回路
昼夜节律时钟系统的关键基因包括 Clock、Bmal1、period (Per) 与 cryptochrome (Cry)。这些组成部分在生物界各个类群中都高度保守，这表明它们对生存具有关键作用。在一天开始时，两种转录激活因子 CLOCK 与 BMAL1 形成 CLOCK:BMAL1 蛋白二聚体。该二聚体促进其转录靶基因 period（Per）与 cryptochrome（Cry）的转录。Per、Cry、Bmal1 与 Clock 的 RNA 会在细胞质中被翻译成蛋白质。PER 与 CRY 蛋白在白天于细胞质中累积，傍晚达到峰值，并在日落后开始在细胞核中累积。在细胞核中，PER 与 CRY 作为 CLOCK/BMAL1 活性的负调节因子，抑制它们自身的转录。结果是，PER 与 CRY 在夜间迅速下降，从而闭合负反馈回路。随后循环从 CLOCK:BMAL1 的产生重新开始，如此往复。Clock/Bmal1 与 Per/Cry 形成的回路以大约 24 小时为周期振荡。含 CRY 的复合体会抑制 CLOCK:BMAL1 二聚体的产生，并减缓 Per 与 Cry 基因的转录。考虑到 Per 至少有三种变体（Per1、Per2、Per3），Cry 也有两种（Cry1、Cry2），情况会更复杂。含 PER2 蛋白的复合体会增强 Bmal1 的转录；而 PER1 会轻度抑制 CLOCK/BMAL1 复合体诱导的转录。
时钟基因突变
通过构建基因敲除小鼠，可以很好地展示单个基因的昼夜节律作用。例如，缺失 Cry1 或 Cry2 的小鼠，其自由运行的昼夜节律周期会发生改变；若两个基因都缺失，这些动物在恒定条件下会变得无节律，并且 Per1 mRNA 水平持续升高！同样，Per1/Per2 双突变体也会失去节律性。Per2 基因的突变会导致家族性 ASPS。Bmal1 的不可替代作用可以通过缺失实验展示：在恒定黑暗下，这会立即导致无节律。时钟基因也会受到多种激素、代谢与免疫输入的影响（例如腺苷）。
时钟基因的演化
昼夜节律的遗传机制在进化中如此保守，以至于研究 Drosophila 为啮齿动物的基因敲除实验提供了一种廉价替代方案。对于大多数果蝇的昼夜节律时钟基因，人们已在哺乳动物中识别出其同源基因。不过在昆虫中，与哺乳动物不同，CRY1 的功能是光依赖的。甚至蓝细菌也有一种昼夜节律遗传时钟，它可以在体外被重建，以进行细致的定量分析与对比仿真。研究蓝细菌得到的结论之一是：TTFL 时钟可能实际上受制于一个主生化振荡器，称为 PTO（post-translational oscillator，后翻译振荡器）（Qin et al. 2010[161]）。关于生化振荡器作用的最初线索，来自在抑制转录与翻译的条件下昼夜节律仍能持续存在这一现象（Iwasaki et al. 2005[162]）。除了昼夜节律角色之外，这些基因还参与其他功能。有趣的是，研究显示 cryptochrome 参与鸟类的磁感知（magnetoception），以及植物生长中的光感受（photoreception）。
振荡器系统的许多子组成部分似乎都可以以 24 小时为周期运行；甚至可以构成一个简单的理论三蛋白磷酸化回路：它具有温度补偿，其稳定性可能取决于对相关蛋白性质及/或其加工过程进行的微小调节。这可能意味着：为了产生稳定节律，并理想地匹配与地球自转相关的生活方式，单个蛋白必须在进化过程中被不断完善与调校。难怪科学家已经识别出大量突变，它们会对振荡器或其同调系统的性质造成细微改变（Golombek and Rosenstein 2010[61]）
2017 年诺贝尔奖
Jeffrey Hall、Michael Rosbash 与 Michael Young 因为阐明了控制我们体内时钟的分子机制而获得 2017 年诺贝尔生理学或医学奖。Rosbash 曾开玩笑抱怨：诺贝尔委员会凌晨 5 点的电话毁了他的昼夜节律。